Huberman Lab - How Your Immune System Works & How to Improve It | Dr. Max Krummel

第一部分：免疫系统到底在做什么

但这次访谈提出了一个更复杂的图景。免疫系统并不只是“看到外敌就开火”的军队，它更像一张遍布全身的监测网络：它持续测量身体，容纳共生微生物，清理废物，参与代谢和修复，也可能因误判帮助慢性疾病持续。

嘉宾 Max Krummel 先用了一个潜艇的比喻。二战时期，潜艇可以根据发动机声纹手册区分己方和敌方：听到美国潜艇的通用汽车发动机声纹，不开火；听到德国潜艇的柴油发动机声纹，就开火。这对应免疫系统的基本问题：什么是“自我”，什么是“非我”。

可是，衰老会让这个问题变得更难。年轻时，身体内部的背景相对简单；随着年龄增长，DNA 复制误差、紫外线和环境损伤会让体细胞逐渐出现差异，身体越来越像一幅由许多不同小块组成的马赛克。这样一来，病毒或癌细胞的异常信号，可能不再像年轻时那样独特。这只是一个解释框架，却帮助我们理解：衰老不仅是“免疫力变弱”，也可能是免疫系统面对的背景变复杂了。

过去，人们常把免疫系统理解为一个平时安静、看到病毒或其他外来物才启动的系统。癌症免疫治疗改变了这种看法。肿瘤来自自身细胞，却在演化中变得不再完全像正常组织。于是，免疫反应不只是“外来物对自身”的二分法，而可以通过调节 T 细胞的反应阈值，让它们开始攻击原本被放过的肿瘤。

在过去约二十年里，癌症免疫治疗让人们看到，免疫系统是可以调节的。更重要的是，免疫细胞并不只在感染时出现。脑里的小胶质细胞参与清理，肠道里的免疫系统让共生微生物存在，同时把数量控制在合适范围；肝脏里的免疫细胞参与代谢调节；心脏里的免疫细胞帮助清除心肌细胞产生的副产物。

因此，免疫系统像是在持续测量我们。它本来是在帮助身体维持健康，但在肿瘤、肾病等慢性疾病里，也可能把适用于另一种情境的程序，用在了错误的地方，于是反过来帮助疾病延续。

AIDS 让这种广泛作用变得格外明显。HIV 会感染 CD 四 T 细胞。嘉宾用约一千亿个作为人体 T 细胞总量的粗略量级；不同估算会因细胞亚群和统计口径而变化。CD 四只是其中一个亚群；当它们被大量破坏时，患者会出现平时能够抵抗的机会性感染，也可能出现 Kaposi's sarcoma 等癌症和神经系统问题。一个关键细胞群的缺失，同时暴露出许多不同问题，这说明免疫系统参与的范围远不止一次感染。

Krummel 还把每一个 T 细胞比作一个小型传感器。不同 T 细胞读取不同的蛋白和肽类分子，判断某个信号是否超出自己的范围。大量不同传感器并行工作，免疫系统才拥有了对身体状态的分布式感知。

这也让“人体的边界在哪里”变成了一个生物学问题。我们不只是由受精卵分裂出来的细胞组成。皮肤和肠道表面都有微生物，肠道细菌还参与胆汁酸相关过程，帮助我们消化动物脂肪。人类自身大约只有两万个基因，而共生微生物带来了额外的基因功能。所谓身体，可能本来就是宿主细胞与共生者共同形成的系统。

第二部分：儿童、衰老和身体的变化

出生后的最初约六个月，免疫系统在训练方面相对受抑制。访谈给出的解释是，身体正在快速发育。如果免疫系统过于活跃，可能把发育过程中刚刚出现的自身成分误认为外来物。

接下来，儿童会频繁生病。一个重要原因不是他们永远缺少免疫力，而是他们还没有见过很多病原体。直到大约十岁以前，孩子第一次遇到流感等病原体时，缺少相应的免疫记忆，就更容易出现明显症状。不过，他们通常也有很强的反应能力，能够建立经验。对于麻疹、腮腺炎和风疹这类高风险感染，疫苗的意义就是在自然感染之前先建立保护。

早年的免疫学习还有另一面：不仅要学会攻击有害微生物，也要学会容纳共生者。儿童肠道微生物群逐渐多样化，正体现了这种“反击与容忍”同时建立的过程。

到了生命后段，免疫细胞的功能和新生细胞的数量会下降。为什么会这样？访谈提出了一个进化假说：自然选择直接奖励那些能把基因传给下一代的性状。人到了大约十六岁，已经可能繁殖；如果只从这个角度看，生殖以后的选择压力可能减弱。

但人类孩子出生后不能立刻独立生活，父母能否健康地把孩子养大，同样可能影响后代的适应度。主持人还提出了祖辈效应：在约一百人的村落里，六十、七十、八十岁的人也许能保存五到十年、甚至三十年的经验，帮助年轻人和孙辈。只是，嘉宾明确说，这仍然是一个很难证明的解释，而不是已经完成验证的机制。

衰老还有一层更深的变化。我们常说，受精卵产生的每个细胞一开始共享同一套遗传信息。但 DNA 复制并不完美，紫外线也会造成损伤。嘉宾在这里给出一个极高的每日皮肤细胞突变估计，但该量级与时间单位没有得到独立研究支持，因此不能把具体数字当作正常皮肤的已知突变率。可以保留的核心是：多年累积之后，身体里的细胞不再完全相同。

不同突变克隆在组织修复时会竞争。更适合增殖、填补空位的克隆可能扩张，身体因此形成遗传镶嵌。骨髓和颅骨等结构可能为免疫干细胞和神经元提供相对隔离的环境，减少辐射和化学损伤。这也为“为什么衰老会改变免疫识别”提供了背景。

第三部分：从免疫修剪到癌症

免疫系统并不是只在感染时工作，它也不断清除带有危险突变的细胞。嘉宾把四五十岁后皮肤上出现的小白斑，解释为一种可见的免疫修剪：局部的黑色素细胞群可能被清除了。

伤口修复里也有一个重要矛盾。快速增殖的细胞有利于尽快填补伤口，但同一种生长优势如果失去控制，就可能变成癌细胞的优势。癌症可以被理解为细胞的生长能力超过组织需要，并进一步侵入和转移。

免疫系统的选择并不是“看见就杀”。它可以容纳共生菌，也可以把病原体隔离在受控状态。许多病毒感染之后并没有从身体中彻底消失，而是潜伏下来。对潜伏病毒发动过强的攻击，可能连同被感染的自身细胞一起摧毁。疱疹病毒潜伏在神经系统时，复发过程中的部分疼痛和损伤，可能就来自免疫系统对神经元的攻击。肝炎也被用来说明，免疫反应本身可能严重伤害肝脏。

免疫系统还会看变化的速度。一个长期稳定的自身蛋白，可以形成容忍范围；一个快速增加、同时造成组织损伤的信号，则更像危险。癌症的渐进生长可能利用了免疫系统对慢变化的适应：每天只变一点点，系统可能把它吸收成新的背景。

这像人进入法国 Époisses 小镇后，最初闻到浓烈奶酪味，约一小时后却不再明显。神经系统适应了气味。免疫系统也可能适应长期存在的信号。不过，免疫细胞并不是孤立工作。它们会在组织里巡游、聚集、形成免疫突触，交换各自看到的信息，把蛋白异常和组织损伤组合起来，形成局部的危险判断。

第四部分：胸腺与“新”的 T 细胞

T 细胞这个名字来自胸腺。骨髓来源的前体细胞进入胸腺，在那里发育。胸腺还会展示身体自身的基因表达，筛掉那些对自身反应过强的 T 细胞，避免它们去攻击胰腺或其他组织。

儿童时期，胸腺输出旺盛。从大约出生后三到六个月开始，到四五岁左右仍会制造很多新的 T 细胞，逐渐建立能够覆盖多种病原体的受体库。成年后，胸腺会退化，新 T 细胞的输出减少。

为什么人们会对恢复胸腺功能感兴趣？一个理论是，肿瘤可能已经把现有 T 细胞“教会”成了旁观者；如果能让胸腺制造新的 T 细胞，它们也许还没有接受这种错误教育，可能拥有识别肿瘤的新特异性。但这在访谈里只是探索方向，不是成熟方案。

胸腺的故事也说明，科学中有很多重要问题来自好奇心。嘉宾谈到 Jacques Miller：儿童心脏手术中胸腺被移除后，出现机会性感染，这启发了新生小鼠去胸腺实验。去胸腺小鼠长大后更容易死于细菌感染，有些还出现肿瘤。一个看似基础的问题，最后帮助人们理解了 T 细胞的来源和教育。

这也是为什么“制造更多 T 细胞”不等于简单扩增数量。胸腺既要提供新细胞，也要完成自我耐受教育；如果没有正确的基质和筛选环境，新细胞不会自动成为安全、有效的抗肿瘤力量。

第五部分：睡眠、储存与再生医学的证据边界

中枢神经系统并不是完全的免疫禁区。免疫细胞在整个生命期都参与其中。睡眠时，一部分免疫细胞会回到骨髓，组织中还会出现来自骨髓的中性粒细胞等变化，提示睡眠包含免疫重置和修复。

但“睡眠为什么降低感染风险”的完整机制，访谈并没有给出确定答案。嘉宾认为夜间免疫细胞回到骨髓的证据比较可靠，可是这些细胞为什么回去、长期意义是什么，不同研究者之间还没有共识。清醒时身体不断消耗 ATP、产生副产物；睡眠减少新的输入，可能让清理系统追上白天的积累。

眼袋和眼睛发亮提供了一个可见例子。睡眠不足时，眼周淋巴液清除可能受影响；补一两晚睡眠后，外观会改善。嘉宾还把眼内巨噬细胞清理晶状体，比作停车后一次性擦干净汽车挡风玻璃。不过，这些现象不能单独解释全部感染风险。

关于脐带血，访谈区分了“理论上可行”和“已经证明救命”。脐带材料含造血干细胞。如果骨髓肿瘤需要放疗清除，正常干细胞也会被清掉，储存材料理论上可以用于重建造血系统。小鼠骨髓重建实验支持这种生物学可行性。

但当主持人问，有没有一个人因为私人储存脐带血而活下来时，嘉宾明确说不知道。他也指出，动物模型不能直接回答商业脐带血库是否已经有这种具体案例。随后主持人用了“儿童白血病会被治愈”的强表述，自己也承认这超出了前面的证据。

同样的谨慎适用于 iPSC 和类器官。成年成纤维细胞可以用 Yamanaka factors 重编程，但这些细胞可能已经携带体细胞突变。更大的问题是，培养出来的类器官是否真的复现目标器官，而不只是外表相似。技术可能继续发展，却不代表今天取样，等到个人需要时就一定已经能治疗。

胸腺也不能只看成一小瓶细胞。它既有进入胸腺的造血细胞，也有提供教育环境的胸腺上皮基质。为了潜在长寿收益而手术取胸腺，既有侵入性，也没有被这次访谈支持为现在应做的事。

CAR-T 的故事说明，治疗突破的时间更加不可预测。这里需要补充当前背景：CAR-T 已经在部分血液肿瘤中获批，并能让部分患者获得缓解和长期获益。嘉宾在访谈中强调的是剩余瓶颈，包括 T 细胞失活、持久性不足、复发以及向其他肿瘤场景转化的困难。很多技术会连续十年或十五年处在“下一步就会解决”的感觉里，却仍有关键问题未被攻克。因为如果我们已经知道精确步骤，那就已经是工程，而不是发现。

第六部分：真正的突破为什么常常来自旁边

科学突破往往不是沿着目标产品路线直线推进。CRISPR 来自对细菌如何防御入侵的好奇；GLP 类药物的路径与 Gila monster 如何长期休眠、进食有关；癌症免疫治疗也来自对 T 细胞调控分子的基础研究。

Krummel 讲到自己早期的一个实验：他制造了针对 T 细胞调节分子的抗体，先证明阻断这个分子会让 T 细胞更活跃，之后把抗体用到肿瘤小鼠身上，观察到肿瘤消退。早期实验并不是为了建造一个产业，而是在问“这个分子到底做什么”。

这种发现被称为正交发现，也就是从和目标问题成直角的方向进入。X 射线原本是物理研究，后来成为骨骼成像工具；CRISPR 原本是细菌防御机制，后来成为基因工程工具。

科研因此没有稳定的一比一回报。如果一次实验只有约百分之十的概率得到有趣结果，那么只做几次很可能一无所获。但某个结果又可能远超预期。访谈用五小时得到零单位或五百个单位作类比，也用铁人三项、育儿和博士训练说明长期投入的价值：不是每次都会奖励你，而是你要能够在失败中维持注意力。

这些路径共同说明，基础研究的价值常在多年后才显现。真正可迁移的发现，往往先回答一个很窄的问题，再被其他领域重新组合成工具；评价科研不能只看它是否立刻产出药物，也要看它是否建立了可重复、可扩展的新能力。

第七部分：位置、记忆与工程化干预

免疫系统既有循环细胞，也有驻留在特定组织的细胞。细胞或器官移植到新位置后能否工作，不只看细胞本身，还要看血流、生长因子、淋巴回流、神经信号和局部免疫环境。

如果一个人患有一型糖尿病，免疫记忆会攻击胰腺细胞，那么把新的胰腺细胞放到另一个位置，也不一定能躲过攻击。空间会改变命运，却不会自动删除原有免疫识别。

脑和免疫之间也存在有趣联系。小鼠炎症性肠病实验中，研究者标记肠炎期间活跃的岛叶皮层神经元。动物康复后，重新激活这些神经元，可以在肠道重现一部分相似的免疫细胞状态。这提示大脑可能保存了与外周炎症相关的神经模式。

但从这里直接跳到“冥想、气味或正面记忆可以治疗炎症”，仍然只是推测。割草的气味唤起童年记忆，安慰食物改变压力，这些可以帮助我们理解情境记忆，却不能替代进一步的人体数据。

同样，免疫细胞不会读取一句肯定语的字面意思。思想如果改变了情绪、压力、神经活动和身体状态，才可能间接影响免疫。主持人说自己睡眠改善后较少感冒，这是个人观察，不是因果证明。

工程化组织还要面对另一个难题：功能和耐受必须同时解决。把胸腺细胞装进缓释胶囊放在手部皮下，听起来像一个实验设想；但肿瘤能在皮下生长，不代表健康胸腺就能在那里教育 T 细胞。病毒载体或质粒带来新的表达成分，也可能让自体来源的细胞被免疫系统当作外来物。

治疗时，剂量、位置和时间不能拆开看。同一种肽，在不同组织层、不同剂量和不同时间使用，可能得到不同结果。小鼠伤口周围不同层次的细胞各自执行不同程序；对所有细胞同时施加同一信号，反而可能破坏自然修复。

这也是为什么个人自我实验不能替代临床证据。没有记录、对照和排除其他因素，一个人喝下某种东西后发生好事或坏事，不能说明是它造成的。面对有可能造成身体伤害的实验，主持人更愿意等待临床前和临床试验。

第八部分：疫苗、信任与如何讨论风险

疫苗的接受度会随着情境改变。一个对儿童疫苗犹豫的人，如果自己患癌、标准治疗效果有限，也许会主动询问肿瘤疫苗。肿瘤疫苗可以使用肿瘤特有蛋白或肽，扩大识别肿瘤的免疫细胞。这里重要的不是“疫苗”这个词本身，而是疾病风险、替代方案和干预安全性共同改变了收益—风险比。

因此，询问疫苗组合、间隔和时机是合理的。嘉宾认为，许多疫苗最初并没有在所有现实组合中逐一研究。标准协议提供已知安全性、统计依据和执行便利，却不必然意味着只有一个时间表能产生保护。

嘉宾自己为孩子接种疫苗，也曾因为女儿身体不适把一针推迟约一个月。他提到带状疱疹疫苗带来强烈短期反应，认为佐剂强度和方案选择值得研究。这不是反对疫苗，而是说明支持保护价值与讨论方案优化并不矛盾。另一方面，非标准安排也可能增加漏针和依从性下降的风险，所以真正的答案应来自比较试验，而不是立场。

公众对制药业的不信任，来自强制式沟通、利益冲突感和个人副作用经历。但这不等于所有人反对所有药物。制药公司的员工可以真诚地开发有效药物，公司利益却不总和每个患者的最佳利益一致。

以黑色素瘤的 checkpoint 药物为例，嘉宾宽泛使用了约一半的口径。但响应、肿瘤消退、长期获益和治愈不是同一个终点，具体比例也会随治疗方案、疾病阶段和研究定义而变化，不能把这个例子当作通用治愈率。如果没有响应者预测测试，所有符合条件的人都可能使用药物；公司却可能缺少动力去资助一个会缩小市场的测试。恢复信任的办法，是把争议变成可以比较的研究：旧方案与新间隔，组合与单独，谁响应、谁不响应。

沟通中还必须同时看到疫苗价值和疾病风险。麻疹可能导致严重炎症和脑部炎症，天花在历史上极其可怕；当疾病因为成功预防而长期少见，人们很容易只看见干预风险，忘了疾病本身。讨论优化不应变成否认保护。

免疫激活确实可能影响大脑。怀孕小鼠经历免疫挑战后，后代可以出现神经发育变化；成年小鼠注射 interferon-gamma 后，即使没有感染，也可能出现社会退缩。脑内存在相应受体，说明炎症影响行为在生物学上并非不可能。

但这不能证明儿童疫苗导致自闭症。动物模型中的免疫刺激，不等于现实中的特定疫苗暴露；接种年龄和自闭症表现时间相近，也不等于因果；母体感染等因素都可能造成混杂。时间先后只能提出问题，不能替代数据。

COVID 初期，人们也经历了关于血液、传播和口罩的反复变化。部分变化来自数据稀缺，而不是所有变化都意味着欺骗。家长询问延迟接种，不必然是极端立场。媒体更喜欢突出罕见灾难，报道频率也不等于基础发生率，就像报纸一边展示飞机失事，一边刊登航空广告。

第九部分：复杂疾病没有一个万能按钮

人体能适应温度、饥饿和环境变化，说明生物系统具有很强的韧性。它通常不是一个按钮，按下去就永久改变。癌症等复杂疾病可能需要一系列有顺序的干预：先创造新的组织环境，再把免疫系统推向新的状态。

checkpoint blockade 被访谈视为少数接近“一次干预带来持久效果”的例子，但仍只适用于部分患者。嘉宾在黑色素瘤例子中宽泛使用约一半的口径；这只能理解为特定语境下可能出现显著或持久获益，不能把响应、肿瘤消退和治愈混为一谈。总体而言，局部研究结果不能直接扩展到完整人体。

AI 可以帮助我们缩小实验空间。单细胞数据和基因表达数据能把肿瘤拆分成许多细胞，建立分子网络；机器学习可以提出候选干预，模拟切断某个分子连接后可能发生什么。

但生成式 AI 主要重组已有语料。真正的大突破尚不在语料里，所以昂贵的实验仍需要人类判断。一个候选实验可能花掉一年，模型可以生成清单，却不能可靠判断哪个候选会成为跨领域突破。

组织状态的转换也需要顺序。免疫细胞、成纤维细胞和上皮细胞共同维持疾病状态。先改变其中一类，可能为下一步创造条件。日常健康同样更像是睡眠、运动、营养、昼夜节律、社会连接和压力管理的组合，而不是一个万能补充剂或单一动作。

自身免疫疾病也不是一个统一类别。它可能是免疫系统误认为组织受攻击，也可能是在错误位置运行了本来合理的程序。lupus 中，影响 B 细胞关闭信号的家族性受体突变，可能让 B 细胞过度活跃并产生自身抗体。

哮喘看起来是一个症状，背后却可能有七八种不同的免疫原型。有人对花粉敏感，有人对氯或冷空气敏感；有的组织富含 eosinophils，有的富含 neutrophils。因此，同一种吸入药不一定对所有人有效。

炎症性肠病也说明了这一点。TNF 阻断对一部分患者很有效，但不同人的反应不同，而且药物可能先有效、后来失效，需要换另一个程序。精准治疗的方向，是识别患者当前处于哪一种免疫状态，而不只是根据共同症状开同一种药。

群体差异还体现在免疫和代谢的权衡。更强的感染防御可能增加银屑病风险；白介素十七通路既可能参与自身免疫，也可能帮助抵抗感染。细菌在葡萄糖环境中生长慢的少数克隆，换到半乳糖环境后可能成为赢家，这说明群体多样性有时是未来环境中的优势。

维生素代谢酶也存在个体差异。统一推荐量通常是群体平均值，未必精确匹配每个人。嘉宾举例说，有些人可能需要平均量的五倍，另一些人可能只需五分之一。但一个人的补充剂体验，不能直接变成对所有人的统一推荐。

结尾：理解科学，也理解不确定性

这次访谈最后回到科学传播。数据本身不会自动让人信服。信息的格式、熟悉度以及历史都会影响理解。科学家说“我是科学家”，并不是一个完全中性的身份。Tuskegee 等历史事件，让一些群体对医疗建议保持跨代警惕，单次数据展示不能把这段历史擦掉。

科学界如果只使用专业术语，公众可能因为漏掉一个词，连后面几句话都听不懂。好的传播要讲发现，也要讲失败、动机和不确定性。不能只播放“中奖铃声”，还要让人看到大量没有中奖的人和那些没有立刻产生结果的实验。

Krummel 用 The Immune Beyond 这个 Substack 做的，正是这件事：用个人化的语言和类比解释免疫学，也解释科研如何在失败中前进。他说自己为公共教育努力了约十年。

如果把整场访谈压缩成一句话，那就是：免疫系统不是一支只会消灭敌人的军队，而是一套在自我、非我、共生、损伤、修复和疾病之间不断做判断的复杂网络。

儿童时期，它要学习记忆和容忍；成年以后，胸腺逐渐退化；衰老时，细胞差异和背景噪声增加；睡眠、脑状态、空间、剂量和时序都可能改变它的行为。但每个“可能”都需要匹配相应证据。

动物实验不自动等于人类疗法，个人体验不自动等于因果，技术有潜力不等于今天已经可用，讨论疫苗时机也不等于否认疫苗保护。保留好奇心，同时保留证据边界，也许就是这场关于免疫系统的访谈最重要的科学态度。