Huberman Lab - Essentials: Genes & the Inheritance of Memories Across Generations | Dr. Oded Rechavi

从眼色到知识

主持人先用一个直观对比打开问题。两个蓝眼睛的父母，孩子通常更可能有蓝眼睛，但这只是多基因、概率性的关系，并不是绝对规则。可是，父母花很多年学习建筑，孩子不会因为DNA里多了一段“建筑知识”，就自动掌握建筑。孩子可能在家里接触到建筑，那是环境和养育的影响。

也就是说，我们通常把眼色这样的性状看作遗传，把学习来的知识看作不会直接遗传。节目真正要追问的，是不是还存在第三种情况：后天经历没有把完整知识写进DNA，却能在细胞层面留下某种信息，并对下一代产生影响。这个问题也是整期讨论的主线。

Oded Rechavi解释，DNA承载细胞的遗传指令。整套DNA叫作基因组，几乎所有有核体细胞都带着完整拷贝。染色体可以理解为DNA和帮助它压缩的蛋白质组成的结构。

他用IKEA说明书来比喻。每个细胞都像拿着同一本包含全套家具制作方法的说明书，但厨房、卧室和卫生间不会使用同样的页面。细胞只取用适合自己的那部分指令。RNA就像被取出来、准备执行的具体说明，蛋白质则像按说明做出来的家具。

这样就能理解，为什么脑细胞、肝细胞和肌肉细胞可以拥有大体相同的基因组，却执行完全不同的功能。节目还提到一个数字：信使RNA只由基因组中不到百分之二的部分编码。按蛋白质编码序列的口径，人体基因组中约百分之一至百分之二直接对应已知蛋白质编码序列；与此同时，大量区域会被转录成非编码RNA，而其中许多功能仍未被完全理解。

体细胞和生殖细胞

接下来要区分两类细胞。脑、腿、肝脏等身体细胞属于体细胞；精子和卵细胞属于生殖细胞。精子和卵细胞结合形成受精卵，下一代的身体再从这个起点发育出来。

学习和记忆发生在哪里？节目把它联系到神经元之间的突触连接。突触连接及其可塑性是学习和记忆的重要神经生物学基础之一，也和神经元群体、神经回路共同参与记忆。学习时，一些连接会增强，另一些会减弱，神经回路的连接和功能因此发生变化。

经典观点认为，脑细胞因为经验发生的改变，不会直接写入精子和卵子。对人类和多数哺乳动物来说，目前没有学习记忆直接写入配子的证据。但这不是对所有动物的绝对否定，因为后面在线虫中会看到，神经元小RNA可能影响生殖系和后代行为。

主持人用了一个很形象的例子：父母练出了肌肉，孩子不会自动拥有同样的肌肉，还是要自己训练。身体经验通常不会以完整技能的形式直接传给孩子，但分子层面的间接影响，正是这期节目要继续追问的地方。

主持人把“通过活动改变自己，再把改变传给子女”的想法，归到 Jean-Baptiste Lamarck 和获得性状遗传，并用耐力跑者生育后的孩子作例子。嘉宾随后把 Jean-Baptiste Lamarck 式解释和 Charles Darwin 式自然选择作了一个经典的通俗对比。

Jean-Baptiste Lamarck 式的说法是，环境提出需要，个体通过使用或活动形成改变，改变再传给后代。放到长颈鹿身上，就是长颈鹿不断伸长脖子去够高处的叶子，伸长后的脖子传给子代。

Charles Darwin 式自然选择则不同。群体中原本就存在可遗传差异。在特定环境里，颈部较长的个体可能更容易取食，也更可能留下后代，于是这种差异逐渐变得常见。关键分歧就在这里：后天形成的改变能不能直接进入下一代，还是环境只是在筛选群体中原本存在的可遗传差异。节目这是通俗化的经典对比，不是对两位思想全部内容的完整历史概括。

魏斯曼屏障和重编程

Oded Rechavi介绍了一个经典概念：体细胞和生殖系之间的分离，被称为奥古斯特·魏斯曼提出的魏斯曼屏障。按照经典DNA遗传框架，遗传信息主要经生殖系传递，而不是由普通体细胞直接传给下一代。

但这不是跨物种、跨机制的绝对规则。部分模型动物中，体细胞信号和小RNA可以影响生殖系，因而突破或绕过经典的魏斯曼屏障。问题因此变成两层：经验能不能影响生殖系，以及这种影响在下一代形成时能不能留下来。

第二道屏障是表观遗传重编程。细胞里的遗传物质会获得各种化学修饰。在哺乳动物的代际转换中，生殖系和早期胚胎会经历大规模但不完全的重置。节目提到约百分之九十这个数字，用来说明大多数修饰会被清除；这个数字不能扩大成所有物种、所有标记都适用。

清除或重建这些修饰，是为了让胚胎依据遗传指令重新建立发育程序。节目说的“重新开始”或“空白页”，只是帮助理解的类比，不是分子层面真的变成没有任何状态的空白页。若修饰没有被适当地清除，理论上可能影响发育，但实际后果取决于物种、修饰类型和具体过程。

主持人把表观遗传重编程继续比作擦掉说明书上的铅笔记号。每个细胞都拿着全套说明书，但皮肤细胞、神经元和肝细胞会使用不同的页面。那些与上一代细胞状态相关的笔迹被擦除或重建，节目用这个类比说明，说明书得以恢复制造各种家具的潜能。

如果上一代在某个房间里用说明书做过一种家具，下一代也不该被那几行笔记限制为只能制造同一种家具。这里的房间和家具不是字面上的遗传机制，而是解释为什么发育需要重新建立程序的比喻。

节目还提到 Erwin Schrödinger 在一九四四年写过一本重要著作。嘉宾转述说，Erwin Schrödinger 把获得性状遗传视为不可成立，并认为这令人遗憾。在 Erwin Schrödinger 的历史性论述里，个体不能仅凭自己做过的事情决定下一代的生物学。这个判断属于 Erwin Schrödinger 的历史观点，不是现代遗传学关于行为绝不影响后代的绝对结论。

而RNA让问题重新打开。信使RNA承接制造蛋白质的信息，其他RNA可以调节基因表达。在某些模型生物中，已经出现RNA或小RNA跨代效应的研究证据，但哺乳动物和人类中的范围与机制仍在研究。这不是完整记忆被复制进DNA，而是另一种可能的分子调节路径。

为什么要研究模型生物

Oded说，模型生物之所以重要，不只是因为它们“像人”，还因为它们背后有庞大的研究共同体。研究者为这些生物积累共享资源、实验工具和系统理解，并用它们学习基础生物学，研究许多疾病。

人类和这些动物来自共同祖先，因而共享许多功能和基因。更重要的是，模型动物可以被实验操纵，研究者可以改变它们的基因，做很多不能以同样方式直接在人类身上进行的实验。这里的限制包括伦理、可行性和安全边界。

所以，模型生物不是人类的缩小版，而是一个能把问题拆开、控制变量、重复实验的研究系统。它们可以帮助我们发现可能与人类相关的基本机制，但从动物结果走到人类结论，中间仍然有很长距离。

节目重点介绍秀丽隐杆线虫。它的身体透明，研究者给它的神经元编号并命名，不同实验室可以研究同一个编号的神经元。线虫一共有九百五十九个细胞，其中三百零二个是神经元；研究者还拥有它的连接组，可以像看地铁线路图一样，了解神经元之间的连接。

透明身体让研究者能用特定工具观察神经元活动或钙信号，也能用光遗传学激活或抑制特定神经元的活动。这里的光遗传学是操纵细胞活动，不是直接让基因沉默；基因沉默属于RNA干扰等机制。线虫的基因组也已经测序。

它还有很适合跨代实验的生活史。每只母线虫在适宜实验室条件下大约产生二百五十到三百个后代，后代在遗传上几乎相同。温度、培养基、细菌食物和密度等环境可以标准化控制，线虫可以在线虫琼脂培养皿上以细菌为食生长。它的世代时间在适宜条件下约三到四天，节目概括为约三天。正因为后代多、世代短、环境可控，研究者才有机会追踪数百代，并区分遗传差异和环境影响。

RNA干扰如何工作

嘉宾接着讲RNA干扰。秀丽隐杆线虫没有哺乳动物式的适应性免疫细胞，不具备类似T细胞的系统，但可以利用RNA干扰相关的小RNA来抑制病毒。

双链RNA会启动小RNA反应。小RNA寻找序列匹配的信使RNA，促使它被破坏或沉默，于是相应蛋白质不再按原来的方式产生，相关基因的功能被压低。节目用IKEA说明书作比喻：如果把咖啡桌那一页遮住，就像阻止这部分指令被执行。

这个机制叫RNA干扰，也叫基因沉默。节目提到，相关机制在包括人类在内的多种生物中保守，已经有药物利用这一机制。时间上，嘉宾提到一九九八年发表的相关论文，以及二〇〇六年围绕这一机制获得的诺贝尔奖。

在线虫实验中，双链RNA的效应不只停留在被注入的细胞或组织。特定条件下，它可以扩散到全身，包括生殖细胞，并持续若干代。研究者还可以让线虫吃能产生双链RNA的细菌，沉默效应从肠道扩散到身体其他部位和下一代。

但人工注入双链RNA，和自然经历产生跨代影响，并不是一回事。主持人强调，注入RNA或让线虫暴露在大量抑制性RNA中，是展示原理的极端操纵；动物自然经历压力、感染或环境变化，再把获得的反应传给后代，则需要回答更多问题。

嘉宾用荧光病毒建立了一个清晰读出。病毒成功复制时，线虫会变绿；如果线虫把病毒破坏掉，线虫保持黑色。研究者先让亲代线虫感染病毒，再在后代中关闭制造相关小RNA所需的机制，测试后代的抗病毒状态是否依赖从亲代继承的小RNA。

结果是，即使后代缺少制造这些小RNA所需的基因，后代线虫仍保持黑色并沉默病毒。这个效应可以持续数代，随后可能减弱或消失。RNA测序还显示，后代携带与病毒基因组匹配的小RNA，而且只有亲代感染过该病毒时，才会出现这种对应的继承。

这支持一种解释：保护信息来自亲代携带的RNA，而不是后代凭空产生了同样的特异性反应。嘉宾也补充，在哺乳动物中，RNA和小RNA被视为可能介导跨代压力保护或有害影响的候选分子，但线虫的抗病毒机制不能直接等同于人类已经证实的机制。

大脑经验和遗传语言

节目随后把问题推向更大胆的地方：如果大脑能够综合环境信息、身体内部状态，甚至提前思考和规划，那么这些信息有没有可能影响后代？在蠕虫中，直接的脑活动能否传递仍然未知。要区分的是，直接脑活动传递是一回事，神经元小RNA介导的跨代影响是另一回事。

如果某个组织能够把RNA传给下一代，并影响下一代，那么这个组织就值得研究。大脑保存学习信息的方式，主要涉及突触连接及其可塑性。学习让一些连接变强，另一些变弱，改变神经回路的连接和功能。

Oded说，大脑使用的“语言”不同于遗传使用的“语言”。这是一个比喻：突触和神经回路承载的是神经系统层面的信息，遗传系统则要通过分子和生殖过程传递信息。对人类和多数有性生殖动物来说，可遗传信息要经过配子和受精卵这一单细胞瓶颈，再由胚胎发育出身体。难点就在于，不同编码层级之间如何建立可验证的分子通路。

秀丽隐杆线虫只有三百零二个神经元，却能学会关于世界的简单信息。嘉宾举例，把线虫喜欢的某种气味和饥饿配对，之后线虫会不再喜欢这种气味。

这种学习未必必须依靠突触强度改变。一个候选机制是，控制特定气味受体的表达发生变化，受体可能被下调或移除，于是线虫感知和回应该气味的方式改变。但这只是可能的机制，不是已经证实的唯一因果路径。

如果控制受体的变化由某种RNA承载，理论上它可能传给下一代。嘉宾也提到，哺乳动物中有相关的DNA甲基化或后代表型报告。但这不等于RNA已经从大脑经过生殖系传到后代大脑，完整的“大脑、生殖细胞、后代神经系统”路径，仍未被充分、有说服力地证明。

在秀丽隐杆线虫中，嘉宾说他们显示神经元可以通过小RNA与下一代沟通并改变行为。这里的“沟通”指分子信号和行为结果之间的研究模型，不是把完整记忆逐字翻译到后代脑中。

神经元小RNA和觅食行为

接下来是节目介绍的一项二〇一九年发表于Cell的研究。研究者只操纵亲代线虫神经元中的内源性小RNA通路，改变那些本来就会产生的天然小RNA数量。下一代的行为随之发生变化，即使后代神经系统没有被直接操纵。

具体表现是，后代寻找食物的能力发生改变，效应至少可以检测到第三代，也就是F3。嘉宾解释的机制模型是，亲代神经元小RNA的变化，最终影响生殖系中saeg-2基因的表达。也就是说，信息需要从神经元到生殖细胞，但不需要再从生殖细胞返回后代神经元，才能影响后代行为。

这条完整路径是研究支持的机制模型和嘉宾解释，尚未被逐步直接追踪。嘉宾之所以判断这是RNA介导的表观遗传效应，是因为效应持续多代，依赖代际间转移RNA的机制，而且下一代能检测到发生变化的RNA。这个术语判断属于嘉宾的归纳，相关定义仍存在不同讨论。

在线虫中，小RNA可以持续扩增，从而避免信号在代际传递中被稀释。嘉宾表示，目前在哺乳动物中还不知道有同样已确立的RNA依赖扩增机制。

那哺乳动物如果真的存在类似影响，可能怎样发生？嘉宾提出一种可能解释：少量RNA如果在胚胎还只有少数细胞时扰动了早期过程，或者在胎盘发育阶段造成变化，后续可能被放大，最后表现为代谢等问题。他把这个可能性联系到“健康和疾病的发育起源”，也就是DOHaD思想。

这里的关键词是“可能”。这不是已经证实的、由遗传RNA在人类中造成代谢疾病的临床因果链。它只是说明，即使哺乳动物没有线虫那样持续扩增的机制，早期发育阶段的微小扰动也可能成为研究者需要检验的一种假说。

人类应用还在想象阶段

谈到下一步，Oded先给出限制：即使线虫结果在人类中发现了相似现象，也必须先理解机制；目前并不知道这些现象是否在人类中成立。

他提到啮齿动物研究中的一种观察：在特定的过度喂养模型里，亲代过度喂养可能给下一代带来部分代谢表型问题；在相应模型中让亲代运动，可能减轻或纠正部分测量表型。这不是说所有啮齿动物、所有饮食问题都能被运动纠正。

如果人类机制最终被理解，嘉宾预测，未来或许可以改变可遗传RNA的组成，从而操纵某些表观遗传信息，也可能在体外受精时改变被引入体系的RNA组成。更早期的潜在方向，可能是诊断：在已有DNA遗传病筛查之外，将来或许观察与疾病相关的RNA。

嘉宾认为，RNA相较DNA更具可塑性。形象地说，RNA通常更动态，会随细胞状态变化，但这不等于RNA在所有层面都比DNA更容易改变，也不代表现在已经有常规的RNA遗传病筛查。

最后，他用跑步机作假设性例子：未来也许可以改变一个准父母或亲代一方的RNA谱，再把相关材料用于体外受精。但他明确把这当作科学幻想式设想，称目前还不存在这样的成熟方案，也完全不知道它在人类中如何运作。到这里，节目留下的不是“记忆已经可以遗传”的结论，而是一条需要继续验证的路径：从神经元经验，到RNA信号，再到生殖系和早期发育。